图文并茂 威尔逊病的临床表现与治疗

组织内铜蓄积增加是引起肝脏、神经学病变,角膜周围出现棕绿色环(凯-弗环)、肾和其他器官发病的原因。组织损伤可引起肝硬化、脑基底节双侧软化、变性。正常人每天从食物中摄取的铜是4mg,其中2mg被吸收并通过胆汁排泄,因此铜的吸收和排泄处于平衡。肝豆状核变性(威尔逊病)患者仅有0.2~0.4mg的铜通过胆汁排泄,1mg通过尿排泄,所以引起铜在体内蓄积。

几乎所有患者的血清铜都会有不同程度的下降。铜蓝蛋白,血浆中一种负责铜转运的α2球蛋白减少,尿铜排泄增加。

肝细胞气球样变,多核,团块状糖原和糖原空泡(图1),脂肪变常见。枯否细胞增大,有些患者见到特征性Mallory小体,类似急性酒精性肝炎,还有些病变像慢性肝炎(图2)。虽然根据肝组织学病变不能诊断威尔逊病,但是年轻肝硬化患者见到这些变化,通常提示威尔逊病。

红氨酸或硫氰酸铜染色可能是不十分可靠的,因为金属呈斑片状分布,而再生结节内不存在,铜通常分布在门管周围,伴非典型脂褐素。

即使在无症状患者也能见到自噬空泡,线粒体增大、异常。脂肪变与线粒体变化有关。细胞间胶原纤维浸润,可见到亮的、暗的肝细胞。

临床表现就是含铜多组织的毒性作用,威尔逊病临床表现相当复杂。不同年龄段,可出现不同组织损伤。儿童主要累及肝脏(肝病型)。成人神经精神症状更加突出(神经型),20岁以后多有神经症状,肝病型和神经型可以互相重叠出现。大多数患者在5~30岁之间出现症状并被确诊,但有报道,一小部分患者在40~50岁以后才被确诊。

凯-弗环(图3)是在角膜周围的棕绿色环,上极首先出现,专科医生必须用裂隙灯检查。阳性者多有神经症状,年轻人急性发病者可阴性。凯-弗环偶见于长期胆汁淤积和隐源性肝硬化患者。

急性肝衰竭。主要以进行性黄疸、腹水和肝肾功能衰竭为特点,多见于儿童或年轻人。肝细胞坏死与铜蓄积有关。事实上,所有患者已经发生肝硬化,急性血管内溶血可能是由于肝细胞坏死,大量铜释放入血,引起红细胞破坏(图4)。类似的溶血见于绵羊铜中毒和人意外铜中毒。

凯-弗环可能没有,尿铜和血清铜水平很高,血清铜蓝蛋白低。但在急性反应期血浆铜蓝蛋白可正常或升高,可能是由活动性肝病引起的,伴暴发性病毒性肝炎时,血清转氨酶和ALP水平反而下降。低的ALP和胆红素比率变化,虽然不能确诊暴发性威尔逊病,但还是有提示作用的。

慢性型。慢性肝炎出现在10~30岁,表现为黄疸、转氨酶升高、高丙球血症(图5),2~5年后出现神经系统变化,类似其他慢性肝炎。这说明慢性肝炎需筛查威尔逊病是很重要的。

肝硬化。可表现为隐袭发展的肝硬化,表现有蜘蛛痣、脾大、腹水、门脉高压,可无任何神经征。有些患者代偿良好,肝穿测铜浓度可能对诊断是必要的。

所有年轻的慢性肝炎患者,如伴有神智乖僻、言语含糊不清、早期腹水或溶血、尤其有肝硬化家族史者应筛查威尔逊病。

本型包括许多亚型,按发生率多寡依次为帕金森神经功能障碍、假性硬化、运动障碍、舞蹈病样。神经表现可能急性起病、进展快。早期表现包括腕关节伸屈震颤、鬼脸、书写困难、言语含糊不清、肢体波动性强直。智能保持良好,尽管61%的患者有不同程度的性格、精神异常,通常表现为一种缓慢的性格改变。

常见的为慢性神经变化,发病于成人,表现为震颤、拍击双臂,自主运动时加重,无感觉障碍及椎体路受损征,缺少表情。严重运动障碍的患者预后较差。有神经症征的患者20%可能在肝活检中仅有轻微改变或肝细胞脂肪变。

氨基酸尿、糖尿、磷酸盐尿、尿酸尿、P-氨基马尿酸排泄障碍反映肾小管的改变,原因是铜沉积在近端肾小管。

极少情况下,由于铜沉积,指甲弧影变蓝色。骨骼变化:脱钙、早现的骨关节炎、关节下囊肿及关节周围骨断裂。常见脊柱变化可能由于钙焦磷酸二水化合物沉积所致,胆结石与溶血有关。可伴甲状旁腺功能减退,可能是铜沉积所致。心脏病,尤其是心律不齐曾有报道。

血清铜蓝蛋白、铜降低,要与因急、慢性肝炎铜蓝蛋白合成减少相区别,营养不良亦可使铜蓝蛋白减少。雌激素、避孕药、胆道梗阻、妊娠等可使血清铜蓝蛋白浓度升高。

24小时的尿铜排泄增加。结果很难评估,除非采取严格措施。推荐使用无铜一次性使用的聚乙烯广口瓶。

尽管在肝硬化时铜含量变化很大,但肝含铜情况仍是必须检测的。肝活检时可从石蜡块中以淬提的方法测铜含量。正常铜含量55μg/g肝脏干重,纯合子威尔逊病时铜含量常大于250μg/g肝脏干重。高值可见于肝组织学正常的患者,亦见于长期淤胆的患者。

在神经系统症状出现前,头部CT可见一些病变,包括脑室扩大,MRI更为敏感。第三脑室扩张,丘脑、豆状核、苍白球可见局部病变,同临床亚型相关。

尽管在特效治疗方法问题上还存在争议,但在多种治疗原则中已达成一个共识,肝移植适用于暴发性及病情严重而对内科保守治疗反应不良者。螯合治疗适于症状性威尔逊病(如肝型、神经精神型)的治疗、成功的初期治疗之后的维持治疗。选择包括减少螯合剂的用量、由锌替代或加锌,不同的医疗中心有自己的方案,各治疗方案之间没有正式的比较。

初期治疗目标是临床病情改善或稳定,第一线药是D-青霉胺或曲恩汀。曲恩汀通常用于D-青霉胺耐药者,作为肝型、神经精神型的第一线药物经验还少,因它副作用少,可选择性作为初步治疗。锌盐通过诱导肠细胞金属硫蛋白产生铜负平衡,对铜有亲和力,阻止对铜的吸收,但是它们的作用缓慢。

青霉胺螯合铜,增加尿铜排泄达1000~3000μg/d。D-青霉胺开始用量1.5g/d,分4次,饭前服。症状缓解慢,此剂量治疗至少持续6个月。如无好转,增加至2.0g/d。神经型患者在好转前,25%病情可能恶化。好转表现为K-F环变淡、消失,言语清楚,震颤、强直减轻,手写试验是检查好转的好方法,肝功改善。尽管肝组织学检查不能作为随访观察的主要指标,但能够提示病变活动减轻、肝纤维化逆转。没有好转意味着治疗前存在不可恢复的损伤或对治疗依从性差。除非治疗满2年,否则不能确定治疗失败。一般认为,初治期满为2年。

初期治疗成功,临床症状改善,血清游离铜10μg/dL(总的血清铜-铜蓝蛋白结合铜),尿铜排泄降至500μg/d以下,是否肝铜降至正常的意见尚不一致,因为同一个肝脏不同部位铜量不同。如果说肝铜能降至正常,也是在多年治疗以后。初期治疗后有预期的改进,剂量可减至750~1000mg/d。为了持久、稳定地改善症状,病情追踪监视很有必要。定期作有关化验检查,如监测血浆游离铜、尿铜清除量、患者依从性等。在D-青霉胺治疗过程中,病情控制良好的患者,也可能因不依从而病情突然变化。

有20%的威尔逊患者对D-青霉胺发生不良反应,包括治疗最初几周敏感,发热、皮疹、白细胞减少,血小板减少,淋巴结病,停药后好转,推荐缓慢增加剂量。并联合服用泼尼松,大约2周后撤除泼尼松。D-青霉胺还可引起蛋白尿、系统性红斑性狼疮样综合征、皮肤变化有弹力纤维病(穿孔性匍行性)和皮肤松弛(早老性皱纹)。后者为剂量相关,长期用药不能超过1g/d。副作用严重或持续存在时,改用曲恩汀。

曲恩汀是另一种铜螯合剂,最初用于不能耐受D-青霉胺的患者。它的作用比D-青霉胺弱,但是临床有效。资料表明,它可以作为威尔逊病治疗的较满意的一线药物。早期毒性包括骨髓抑制、蛋白尿,自身免疫病出现的晚。

二巯丙醇(BAL)是治疗威尔逊病的第一个螯合剂。目前仅用于神经精神型对螯合治疗(D-青霉胺或曲恩汀单用)抗药者辅助用药。

物理治疗在重新训练患者步态、书写、一般运动方面是有价值的。低铜饮食意义不大,但应避免高铜饮食,如肝、贝类。

患威尔逊病的妇女妊娠是安全的,继续治疗,正常用药。治疗中断会带来溶血、肝功不全,甚至死亡的危险。母亲都能很好耐受D-青霉胺、曲恩汀和锌治疗,对婴儿亦无危险。控制良好的患者,妊娠前6个月D-青霉胺或曲恩汀750~1000mg/d,后3个月减至500mg/d。

严重患者,如暴发型肝衰竭(死亡率很高)、年轻肝硬化患者伴有肝细胞功能衰竭,经螯合治疗2~3个月无好转,不恰当地停药后严重肝衰竭/溶血,应考虑肝移植。肝移植一年存活率为79%,代谢缺陷被纠正。80%神经症状改进。

急性神经型预后不良,基底节囊性变不可逆。多数慢性型预后取决于早期诊断,最好在症状出现前被发现。最终的预后还依赖于前6个月D-青霉胺持续治疗的应答。有一份报告表明,16例无症状患者经治疗,持续生存、无症状;另有24例有症状的患者治疗2年以上,3/4的患者症状消失。运动障碍提示预后不良,螯合治疗很少见效。

慢性肝炎型对治疗应答不佳,17例中有9例在进行肝移植前死亡。黄疸、腹水、血清胆红素高,AST升高,凝血酶原时间(PT)延长提示病情凶险。儿童PT延长(INR1.5),总胆红素100μmol/L、血清铜12μmol/L提示预后不良,可以考虑肝移植。肝移植是挽救这类患者生命的治疗措施。

本文内容节选整理改编自《肝胆系统疾病》(由天津科技翻译出版有限公司出版)医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容,欢迎购买阅读原版书籍。