肝豆状核变性(Wilson病)的治疗进展

肝豆状核变性,又称WiIson病,简称WD,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。致病基因为ATP7B,其突变导致ATP酶功能减弱或丧失,使血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍,导致蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积,引起相应的临床表现,包括神经精神症状、肝生化异常、角膜K-F环、肾损害、溶血性贫血、骨骼肌肉损害等表现。

目前用于治疗Wilson病的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。Wilson病一经诊断,则需终身治疗。

青霉胺是第一个用于治疗WD 药物,经大量研究证实疗效确切。通过促进尿铜排泄起到治疗Wilson病的作用,常用剂量为750~1500 mg/d,分2~3次给药。饭前1小时服用。

肝病为主要表现的患者多在用药后2~6 个月肝功能改善明显。维持治疗1年以上,病情趋于稳定。一般用肝功能及24h尿酮监测疗效,肝生化改善、尿酮维持于200~500μg/24h,考虑病情稳定可减量或间歇用药。用药期间需警惕其副作用:如发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板减少等,多出现在用药后1~3 周。若出现明显骨髓抑制、肾毒性、狼疮样综合征等需立即药物调整。

而以神经系统症状为主的患者药物治疗改善较慢,多需要用药3年左右症状才能有效改善,有报道认为在以神经系统症状为首发表现人群中,有部分不能耐受而加重神经系统症状,因此不推荐用于治疗脑病为主的WD。

曲恩汀是一种螯合剂,作用与青霉胺相似,促进尿铜排泄。其标准剂量为900~2700 mg/d,分2~3次给药,维持治疗剂量为900~1500 mg/d,餐前1小时或餐后3小时给药。

曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者,也可作为初治时即存在失代偿期肝硬化患者的首选治疗药物。由青霉胺引起不能耐受的不良反应可通过替换为曲恩汀继续治疗而解决,且在后续维持治疗中这些不良反应不会再次发作。

曲恩汀同时也是铁螯合剂,故切忌与铁剂联合给药,以免产生具有毒性的复合物。可通过检测24小时尿铜排泄量及非铜蓝蛋白结合形式的铜含量来监测曲恩汀的疗效。

四硫钼酸铵(TM)是很强的驱铜剂,可与血清铜结合、抑制胃肠道中铜离子的吸收、阻止组织细胞对循环中铜的摄取。TM可直接减少或逆转分泌型金属酶的铜释放,小剂量可解离与金属硫蛋白结合的铜,高剂量TM则可促进不可溶性铜复合物形成并沉积于肝脏。TM是一种

试验性药物,临床应用经验有限。TM可能存在骨髓抑制、肝毒性等不良反应。此外由于一过性大量铜移除,可能引起神经系统功能障碍。

锌剂可干扰肠道摄取铜。锌剂可诱导肠上皮细胞产生一种富含半胱氨酸的金属硫蛋白,为内生性金属离子螯合剂,与锌剂相比,这一螯合剂和铜具有更强的亲和性,因此优先与肠上皮细胞内的铜结合,从而抑制铜被吸收入门脉系统,而随肠上皮细胞脱落并进入肠腔而通过粪便代谢。此外锌剂诱导肝细胞产生金属硫蛋白,可与过剩且产生毒性的铜结合,从而减轻肝细胞损伤。

推荐剂量为锌元素150 mg/d。体重50 kg的儿童给药剂量为锌元素75 mg/d,每日3次,餐前30分钟给药。与其他螯合剂联合应用是否能提高疗效尚不清楚,但为避免抵消锌剂作用,螯合剂应在不同时间给药。

应用锌剂治疗可通过临床症状和生化学改善以及检测24小时尿铜代谢量来监测疗效。长期持续治疗期间,尿铜排泄量应 1.6μmol/24 h。此外,若治疗有效,非铜蓝蛋白结合形式的铜水平应下降。

锌剂的不良反应少见,胃刺激较为常见,可能与锌剂的盐形式有关。锌剂可能具有免疫抑制作用,并具有诱导白细胞趋化作用。可能出现血清脂肪酶和(或)淀粉酶升高,但临床及影像学并无胰腺炎证据。

Wilson病导致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化多需要进行肝移植。由于生物化学异常主要存在于肝脏,因此原位肝移植能够解决根本问题。原位肝移植后中位生存时间为2.5年,最长生存时间为20年。1年生存率为79%,其中5例患者出现非致命性并发症,原发性移植物存活率为73%。